哈尔滨医院风湿免疫科张跃张志毅
张志毅
骨性关节炎（OA）是最常见的关节炎，占所有致残原因第二位。我国现有OA患者超过1.2亿以上。约50%60岁以上老年人患有OA，OA是世界上老年人致残的主要原因之一，也是老年人病死率升高的重要原因，OA严重影响退休年龄延后的预期效果、劳动生产率的提高和国民经济的发展。据估算，年我国将进入深度老龄化时代，OA发生率预计将继续增加。OA的特点是关节软骨的渐进侵蚀和骨重建，伴随有疼痛，有局部炎症和关节退化，以衰老、损伤与肥胖为主要危险因素，与炎症、免疫和代谢密切相关。对于OA的研究亟待提高。本文选取年公开发表的相关文献及主要国际相关会议最前沿报道内容中有关OA的热点予以回顾与展望。
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OA与自噬、运动、昼夜节律
自噬是一种细胞内“自己吃自己”、高度保守、与生俱来的生命现象，在细胞清除“废物”、结构重建、生长分化以及个体发育甚至健康长寿中起到极其重要的作用。如在营养缺乏和运动低氧应激等情况下，细胞通过启动自噬，体内营养有可能达到最大化利用并维持细胞的内环境稳态，细胞内大分子物质可通过自噬被降解，为存活提供能量。同时，毒素、病原体和变性的胞浆成分可通过活化自噬途径被清除。
有趣的是，自噬主控基因mTOR的研究曾荣获年生命科学突破大奖，自噬研究本身则于年获得了诺贝尔生理学或医学奖与生命科学突破大奖，自噬相关的饮食营养代谢与OA研究也有相当深入的进展。Carames博士等用蛋白组学分析揭示，细胞自噬功能被破坏会导致软骨细胞的过早衰老。维持细胞核和基质结构完整的核蛋白——核千层蛋白（Lamin）A/C被确定为影响软骨自噬调节功能的靶标。因此，针对LaminA/C的研究可发现软骨老化和OA的新治疗靶点。笔者团队的研究则表明，软骨缺乏自噬会诱导衰老和OA的早发，相反敲除mTOR或经雷帕霉素处理会抑制OA的发生，研究还鉴定了针对软骨老化的OA的新治疗靶点；其他研究组已进行了含雷帕霉素的纳米材料在OA条件下的药物递送研究等。简单地说，“老化”与病变部分源于体内“废物”与“垃圾”相对清除与回收不及时或不充分。笔者团队在研究软骨老化及软骨细胞衰老与自噬时，利用激活细胞自噬从而寻找药物来预防和治疗OA，这种方法甚至可作为一种普遍策略开发新药来减缓或逆转衰老相关的病变，包括OA的发病可能，以达到理想状态——“上医治未病”。
昼夜节律对OA的影响是一个相对较新且有趣的研究领域。在机体老化和OA进展过程中，时钟基因被干扰；反之亦然，干扰昼夜节律则会诱发OA病理学改变，时钟基因BMAL1为其中一个关键因素，BMAL1表达减少，会干扰NFATC2和转化生长因子-β（TGF-β）信号。TGF-β信号通路的改变最终会影响OA，这部分源于ALK1/ALK5信号平衡的破坏。TGF-β显然需要严格控制，太少与太多都会导致不良影响。自噬与衰老之间紧密联系和功能交织。在机体老化过程中，自噬控制基因Atg5和LC3在软骨中急剧减少，而敲除Atg5会诱导OA的发生。在mTOR基因敲除小鼠内侧半月板模型下，OA表现减少。
年还有个热门话题是运动。生命在于适度运动，长寿与健康的维持依赖自噬，而运动能激活自噬。运动对OA产生积极的影响，若没有负荷加载，机体则通过Smad2/3降低TGF-β信号。锻炼能增加润滑素，润滑素又结合Toll样受体（TLR），对OA的疼痛以及对TLR有依赖性的润滑素治疗都产生积极的影响。这些让TLR和疼痛之间的联系也变得清晰。TLR4缺陷能明显减少小鼠内侧半月板背根神经节促疼痛因子的产生，但不能减少机械接触刺激诱发性庝痛。究其原因，可能在于疼痛类型不同，或是因为通过其他机制介导，如TLR2。TLR2可上调神经生长因子（NGF），而阻断NGF可同时阻断OA疼痛。TLR可通过破坏BMAL1，参与扰乱生物钟，从而诱发OA。
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OA与营养代谢
不正常的营养代谢是导致OA的主要原因之一，也是除适当运动之外较简单有效地防治OA的主要途径之一。美国风湿病学会（ACR）年会上，Humphrey等报告高脂饮食诱导模型OA依赖于TLR4，并且OA发病率与膝间隙狭窄的程度相关。在美国的OA倡议项目平台下的一组队列研究中，Lu等发现高脂饮食导致膝OA发病率上升，膝间隙的进展加剧与高脂饮食带来的高体质量有关。调整饮食模式会降低膝OA的风险，如进食纤维膳食者出现症状性关节炎的风险较低，膝关节疼痛较轻；而西式的饮食模式使OA风险增加，这可能与西式饮食使体质量指数提升有关。通过改善饮食质量以延迟膝OA的进展是必要的。张跃等初步确定了高脂饮食诱导和选择性维持的代谢变化会增加自发和手术引起的OA。这些代谢组学特征可帮助了解肥胖与瘦素信号通路在OA发病中的作用，建立减轻或逆转OA的治疗方案。研究表明，高脂饮食诱导的纵向代谢变化加速了小鼠模型OA的形成，并且发现4个代谢相关分子，如溶血磷脂酰胆碱类似物和磷脂酰胆碱类似物等能很好地预测早期OA。以上研究表明，高脂肪饮食、肥胖和OA之间作用关系的生物学机制值得进一步探讨。Driban等报告了葡萄糖稳态可以预测典型膝OA的个体发病风险，但不能预测快速进展性膝OA。所以，快速进展性膝OA可能为OA的特殊亚型。另有研究表明，保持足够的血清维生素D水平与膝OA患者膝结构和症状的变化有关。因此，OA研究除了突出组织Biobank标准化建设及队列研究外，也须强调饮食营养和适度运动对OA预防与治疗的益处。
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OA与疼痛
OA的发生或进展还可以理解为，在器官和整体水平、步态分析、医学成像和神经肌肉骨骼模型显示组织损伤在某种程度上改变后，形成不恰当的生物力学。传统的步态分析研究表明，保守治疗可以改变关节生物力学，从而改善OA疼痛。OA动物模型的研究结果与这些人体研究一致，都显示骨骼、软骨和半月板的生物力学与发病之间的相互作用和/或OA进展。新的实验和计算研究进一步探讨了纳米生物分子、细胞与细胞外基质的相互作用，并演示了生物力学和形态学是如何影响软骨的动态弹性变化以及导致OA形成的。集合多维度实验数据和计算模型还可预测软骨细胞外基质重塑和OA的发展过程。以上主要从生物物理机械角度来理解OA，是形成OA疼痛理疗与非药物疗法的基础。
既然疼痛是OA的主要临床症状，至今尚无能改变OA进展的方法，因此需提高对OA外周和中枢性疼痛的认识，关节疼痛可导致外周和中枢敏化。疼痛强度、疼痛持续时间和疼痛位点的数量是导致OA疼痛的致敏性驱动因素。通过确定合理的治疗靶点，能改善OA与疼痛管理的疗效与安全性。
OA的疼痛管理主要为疼痛的对症治疗，传统的镇痛药，如非甾体抗炎药能缓解疼痛，但也有严重的不良反应。瑞士伯恩大学的BrunoRdaCosta等用荟萃分析研究发现，双氯芬酸（mg/d）对缓解OA疼痛、改善关节功能有效。OA的病理生理学生化标志物由于其优越的灵敏度越来越被治疗白癜风一般要多少钱白癜风专科哪里最好
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