作者:医院骨关节外科、暨南大学骨科疾病研所查振刚、张还添、杨杰;澳門仁和医疗中心骨科谭文成
导语
关节疾病是临床上的常见病及多发病,在临床工作中,其诊断主要依靠询问病史、体格检査、影像学检査及相关血液学检査等。然而,临床中有些关节疾病如骨关节炎(osteoarthritis,OA)、关节置换术后感染等并不能依赖以上诊断方法而确立早期准确的诊断,导致患者很可能错过宝贵的早期治疗机会。近年来,随着对关节液具体成分、相关生物标志物的深人挖掘及关节液相关检査手段的多样化,关节液检査分析为早期及准确诊断关节疾病提供了可能。关节液的相关检査是直观反映关节内微环境变化的有效方法,其结果与关节疾病的性质及病变程度密切相关。本文就近年来关节液分析研究对关节疾病的诊断及未来展望做一如下综述。
一关节液的生物学作用及组成
关节液也称为滑膜液,它是由滑膜产生的透明质酸酶蛋白复合体与血浆的漏出液混合而成。据报道,滑膜主要包含两种细胞:即A型吞噬细胞与B型成纤维样细胞。这两种细胞具有多种生物学功能,例如,吞噬、吸收、分泌及合成功能。正常情况下,关节液清亮、粘稠、无色透明或呈浅黄色,可以拉成细丝,也会自凝成块。关节液自身高度粘稠的特性,起到滑润关节,减轻关节震动和滑膜炎症的作用。另外,关节液还能营养关节软骨,有效地发挥关节软骨对炎症介质的屏障作用。值得注意的是,在各种病变因素作用下如炎症、感染、创伤等,关节液可能激增,直接反映着关节的病变状态。
随着关节液相关检测技术的发展及创新,挖掘关节液中的相关生物标志物并应用于疾病的早期、准确诊断及相应治疗具有广阔的前景。前期研究使用多维显微镜分析关节液,发现关节液中的固体颗粒与关节疾病密切相关。关节疾病患者的关节液即使外观正常,其中的固体微粒长轴直径及大小分布范围均明显大于正常人。进一步研究发现,膝关节关节液中固体颗粒的形状、大小、粒度分布与类型和膝关节疾病及其严重性密切相关。另外,研究表明关节液中的透明质酸是由滑膜细胞及吞噬细胞合成,广泛存在于关节液中,因而促进了透明质酸在临床的应用,尤其对膝OA早中期的治疗,效果显著,越来越受到重视。关节液中的胶原成分主要是关节软骨成分,通过关节液中胶原尤其是Ⅱ型胶原的分析,可以对关节疾病进行早期诊断。此外关节液中还包括众多蛋白、蛋白多糖成分、晶体物质及外来体等,这些都会随关节疾病的发生而改变。
二关节液在OA中的应用
(一)OA
OA已成为临床多发病和常见病,由于本病发展缓慢、病程长,早期不引起症状或症状轻微,因而易被人忽视;疾病后期患者可丧失自理能力,严重影响生活质量。因此,早期诊断及预测其发展趋势,及时治疗是延长关节使用寿命,减轻患者痛苦的关键。目前,现有的诊断方法主要依靠临床表现和影像学检査,治疗相对滞后,对OA的临床分期也只适合于术前计划,并不适合于早期诊断和监测疾病发展。而关节镜手术虽能早期观察到关节软骨损伤,但作为一种有创检査也具有一定的局限性。关节液检测最能直观关节内环境的变化,因此,深人挖掘生物标志物有望成为OA早期诊断和监测其发展趋势的重要检査手段。
(二)关节液用于早期OA诊断的价值
现有的研究数据显示,关节液中细胞因子有非常复杂的分类,它是一组具有可调性的调节蛋白质并传达细胞间的通信,在免疫学中和炎症反应中起着重要的角色。其中包括多个重要的细胞功能如细胞间的信息传导、生长和分化,直到最近,细胞因子才被认为在OA的致病中扮演着重要的角色。细胞因子最初是由滑膜产生,然后透过关节液弥散到软骨,促使软骨细胞分泌促炎相关因子。临床上,白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-15、IL-18,TNF-α符合用于诊断的分类,可以用于辅助OA的早期诊断。其中肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)与IL-1只有3%的同源性,并作用于不同的受体,但两者表现出许多相似的生物学特性。另外,关节液中的蛋白酶如基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinaseMMP)MMP-l、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9可直接反映了软骨的破坏情况,也与OA的早期诊断密切相关。应用新技术对关节液标志物进行相关检测,如在动物关节炎模型中进行磁捕获关节标志物研究,发现Ⅱ型胶原C-肽端、葡糖氨基聚糖、软骨寡基质蛋白可以捕获。此外,关节液中可以检测到的外源性和内源性晶体物质。如在诊断OA中最常用的是:水尿酸钠盐化合物(monosodiumuratemonohydrateMSUM),焦磷酸钙盐脱水物(calciumpyrophosphatesedimentationCPPD)和磷酸钙盐(calciumphosphateCPS)。关节液中的磨损颗粒都有相关文献支持用于OA的诊断,尽管正常膝关节液中也存在有形颗粒,但随着科技的发展,一些潜在的检査技术可能会用来区别检测外源性和内源性晶体物质,以便更准确地诊断早期OA。
除了常规的炎症因子、MMPs、及关节液中有形颗粒的检测外,近年来对其他生物标志物的检测也逐渐变得火热。研究发现,关节液中某些基因的DNA甲基化也可作为早期诊断骨关节液的标志物,如在OA的关节液中发生SOX-9启动子的表观遗传状态变化。另外,microRNAs在OA疾病诊断中的意义也现。血浆中的microRNAs与关节液中的是不同的,后者来自滑膜组织,而且可以稳定表达,关节液中microRNAs即小的内源非编码RNA也具有成为诊断OA标志物的潜能,如miR-a,miR--3p,miR--5p及miR-a等已证实可以作为关节液标志物应用于关节炎的诊断,另外,某些microRNAs如miR-a被证实与OA疼痛有关。最研究发现,关节液中的循环DNA、非编码、微泡及外泌体等都是富有应用前景的生物标志物。然而,目前仍缺乏针对这些生物标志物的诊断试剂及方法。运用大数据分析方法寻找及鉴定关节液中某些特异性的循环DNA、非编码RNA、微泡及外泌体,将有助于关节疾病的早期诊断及筛査。
三关节液在关节感染中的应用
(一)关节液用于假体周围感染的早期诊断
假体周围感染是关节置换术后的一种灾难性的并发症,是导置换术后翻修的最常见原因,总体发生率介于1%~3%之间。尽管诊断假体周围感染有其严格的诊断标准,然而由于感染发生的随机性及不明确性,当前对关节置换术后假体周围感染的诊断及治疗依然困难重重。关节液作为直接与假体接触的内环境,它的改变是否能更好地诊断关节置换术后假体周围感染越来越受到人们的那家医院制白癜风好北京中科医院亲身经历
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