类风湿关节炎(RA)是一种以关节和关节周围组织的非感染性炎症为主的全身性疾病。我国现患有RA的患者高达四五百万人，成人临床患病率大概是0.32%～0.38%，其中以40～50岁年龄女性好发。RA是一种进行性慢性疾病，最终会导致残疾，丧失劳动力，给社会带来很大负担。其基本病理改变是慢性滑膜炎与血管翳，其中慢性滑膜炎可侵及下层的软骨、软骨下骨、肌腱及韧带，造成关节骨质破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。
骨质疏松(OP)是一种单位体积内骨量减少、骨组织的微细结构破坏、骨皮质变薄且易于骨折的代谢性疾病。骨质疏松症根据病因可分为3种类型：原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症和特发性骨质疏松症。其中RA在引起继发性骨质疏中占有重要比，不但这种疾病本身可以引起局部的骨侵蚀和全身性的骨质丢失；而且在治疗RA的过程中使用大剂量糖皮质激素等药物也会导致骨质疏松。RA并发骨质疏松增加了患者病死率，使患者的生活质量降低，增加了沉重的家庭负担和整个社会的医疗支出。因此重视RA患者并发骨质疏松，进行正规的治疗十分必要。
1、流行病学
RA并发骨质疏松已在流行病学角度得到了确认。已有研究发现RA患者中骨质疏松发生率较正常人群显著升高。年Haugeberg进行了首次大样本调查，报道RA患者发生骨质疏松发生率明显高于正常人群，Iwata等报道了在例RA患者中，有例RA患者骨密度显著减少，其比例高达91.35%。
RA所引起的骨质疏松对于不同部位的骨丢失情况并不完全相同。胡晶等实验发现，RA患者骨量丢失明显的部位主要在腰椎、股骨颈，其骨质疏松发生率分别是4.3%、2.1%，同时发生在腰椎和髋部的发生率是8.5%。其具体相关因素研究还并不十分清楚，所以对RA患者不同部位的骨骼的影响，还需要作进一步的调查。
RA所引起的骨质疏松伴有骨脆性增加而易导致骨折，刘童等实验表明，例RA患者中骨质疏松性骨折发生率为21.35%，其中发生椎体骨折者人数最多为64例，发生率为16.67%。
2、RA引起骨质疏松发病机制
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RA自身引发的骨质疏松
骨代谢异常：破骨细胞和成骨细胞相互作用的动态平衡，不断使骨组织更新，以维持骨骼的强度和弹性，从而保持正常的骨重塑；骨的动态平衡遭到破坏后会引起骨量水平降低，而导致骨质疏松。在RA患者中，通过促炎细胞因子诱导破骨细胞分化，抑制成骨细胞成熟，破坏了骨动态平衡，加速了骨流失，这就是导致骨质疏松的主要原因。
RANK/RANKL/OPG信号转导通路系统由核激活因子受体（RANK）和核因子κβ受体活体因子配体（RANKL）和骨保护素（OPG）组成，能够直接调节破骨细胞形成和功能，是成骨细胞与破骨细胞相互作用的重要途径，研究发现多种代谢性骨疾病与此系统密切相关。RANK/RANKL/OPG系统参与RA局部和全身性骨质丢失的病理生理过程，调控机制如下：RANKL属肿瘤坏死因子（TNF）家族，它可以与特异性受体RANK结合（此受体存在于破骨细胞的表面），并可引起破骨前体细胞的激活，分化成熟的破骨细胞，同时使破骨细胞的凋亡受到抑制。OPG通过竞争性地与RANKL结合，干扰RANK与RANKL结合，抑制破骨细胞的成熟与分化，从而达到阻止骨丢失的目的，因此RANKL与OPG的生物效应和功能是相反的，可通过RANKL激活破骨细胞的功能与OPG抑制破骨细胞的成熟及促进其凋亡的功能这两方面表现出来。RANKL表达引起RANKL/OPG失衡的重要诱导剂是成骨干细胞、滑膜成纤维细胞、活化的T细胞，这些诱导剂会导致破骨细胞的生成，导致骨量丢失造成骨质疏松。虽然目前对于RANKL在RA过程中表达调控机制的研究并不十分明晰，但是以“RA—T细胞激活—细胞因子释放—RANKL表达上调—破骨胞分化增加—骨吸收加快”为核心的骨损伤机制已经得到了广泛的认同。
炎症因子：炎症因子在RA引发的骨质疏松中也起着重要作用。炎症因子一方面导致原发病的产生，另一方面会使骨代谢受到干扰，影响骨丢失。炎症因子在RA自身引发的骨质疏松中的作用是一个调控网，其他炎症因子与OPG/RANK/RANKL系统之间存在着千丝万缕的联系。这些炎症因子广泛存在于滑膜和关节液中，与破骨细胞的活化和存活有着直接关系。
IL-1与OPG/RANK/RANKL系统存在紧密的联系。Young等测IL-1α缺如、IL-1β缺如及IL-1α和IL-1β均缺如的小鼠的股骨密度、骨皮质及骨小梁等，发现这些小鼠骨密度均高于野生型的小鼠。提示IL-1可诱导产生RANKL，并激活RANK信号通路促进骨吸收，增加骨密度。其中，主要由单核-巨噬细胞分泌的IL-1β是IL-1家族中起主要作用的分子形式，是滑膜炎性反应和血管翳形成的关键介质，参与RA的炎性反应过程。
IL-17是近年来发现的一个炎性细胞因子，参与了RA的炎症反应。谢庆云等实验发现RA患者外周血清IL-17明显增高，活动期IL-17水平明显高于稳定期，并且发现活动期RA患者体内IL-17存在数量和功能的异常，提示IL-17不仅参与了RA病情的发生发展以及全身和关节局部的炎症反应，也参与了人关节滑膜、软骨和骨的代谢过程。
RA患者的生活习惯：RA患者的日常生活习惯也与是否并发骨质疏松密切相关。一定强度的活动可对成骨细胞产生刺激，促进成骨活性，增加骨形成，进而可防治骨质疏松症。然而RA患者本身因关节、肌肉疼痛，减少了活动量，也就减少了肌肉牵拉对成骨细胞的刺激，所以成骨细胞的生成减少；因RA患者的户外活动明显减少，光照时间相应减少，影响体内维生素D的合成，从而影响了人体对钙的吸收利用，进而加重了骨质疏松症的发生几率和临床上骨质疏松的症状。
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药物引起RA患者骨质疏松
糖皮质激素（GC）应用可改善早期RA的临床表现，抑制疾病进展。GC具有显著的抗炎作用，在慢作用抗风湿药物药效不显的情况，起到了抗炎镇痛，缓解病情的桥梁作用，但是存在一些不良反应，其中比较显著的不良反应是骨质疏松。GC通过抑制成骨细胞前体细胞的分化并影响成熟成骨细胞的功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡，导致骨量丢失，造成骨质疏松。朱辉等临床试验表明，给RA患者应用GC治疗会降低患者的骨量和骨密度（BMD），增加患者骨折的危险性和发生率。柴瑛等的研究也指出，GC的大剂量使用可导致腰椎、股骨颈以及大转子等部位骨质大量丢失，造成骨质疏松。对于大剂量使用GC会导致骨质疏松这一危险因素已达成共识，但对于小剂量使用GC是否会造成骨质疏松仍然存在一些分歧。据国家卫生计生委颁发的《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》规定，激素量＜0.5mg/(kg·d)定义为小激素量，所以激素量＜15mg/d可视作小剂量。段丽红选取90例患者采用常规药物和小剂量GC（10～15mg/d）治疗，观察患者治疗后骨密度的变化情况，研究结果发现研究组患者总骨密度和Ward’s区骨密度显著低于对照组患者，表明GC治疗一段时间后能使某些部位的骨密度降低，骨的脆性增加，容易发生骨折等。然而相反的是，一项病例对照研究显示使用小剂量泼尼松龙（7.5mg/d）可以减缓RA患者骨细胞数目的下降，小剂量GC的使用与脊椎骨折发生率呈负相关。邹伏英等给RA患者采用的都是小剂量GC(强的松＜7.5mg/d)治疗，结果提示骨密度和激素使用无明显相关，没有增加RA患者骨质疏松的风险。所以推测对RA患者使用小剂量激素引起骨密度低下的风险评估应因人而异。
慢作用抗风湿药（DMARDs）是公认的防止病情恶化和延缓关节组织破坏的药物，其中甲氨蝶呤（MTX）因疗效确切、安全性较高而被认为是治疗RA的一线用药。国外有实验表明给RA患者使用甲氨蝶呤，可以抑制骨破坏，是通过显著减少破骨细胞和CD68+单核细胞的数量，达到防止骨质疏松的目的。对于来氟米特，同样有实验显示可减少骨丢失，防止骨质疏松，在体内通过RANKL诱导的信号传递，抑制破骨细胞的活化，在体外其活性代谢物A可直接抑制破骨细胞的活性。另有研究表明非甾体抗炎药（NSAIDs）的应用对RA患者骨密度无影响。但长期服用DMARDs及NSAIDs，对消化系统也有明显的副作用，如发生消化系统溃疡等，从而影响人体对钙、镁等微量元素的吸收利用，影响骨代谢，加快骨丢失。
生物制剂利用可溶性受体或单克隆抗体，靶向治疗RA患者，以TNF拮抗剂为代表的生物制剂与传统抗风湿药物相比，药力强、起效快，能够有效地改善RA患者临床症状。其副作用包括注射部反应、感染、恶性肿瘤、心血管疾病等，关于引起患者骨质疏松的报道比较少见。有报道称生物制剂不仅能缓解病情发展，还可抑制RA患者BMD丢失，减少骨破坏。
3、骨质疏松的预防与治疗
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积极定期检查
大部分骨质疏松患者早期由于没有特异性症状而并不易及时被发现，而RA患者并发骨质疏松症更容易被忽略，所以有必要定期检查。双能X线吸收骨密度仪(DEXA)是国际公认的BMD检测方法，其准确度和精密度较高，是诊断骨质疏松症的金标准。采用DXA早期测量BMD可了解患者骨质疏松的病情严重程度和评价药物治疗效果，预测发生脆性骨折风险。另外骨转换标志物也是了解骨质疏松症患者骨代谢状况、预测骨折风险、选择治疗药物和评价疗效的敏感指标。世界卫生组织骨折危险性评估工具(FRAX)是一款联合多项骨折风险因子对RA骨质疏松症进行评估的最新软件，可以有针对性地对高危RA骨质疏松人群进行筛选，从而早期及时地对RA骨质疏松患者治疗，减少骨质疏松性骨折的发生。其操作简单快捷，评估骨折风险准确性高，为广大医生临床决策提供了一个新捷径。
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控制RA疾病活动
虽然RA关节破坏机制目前并不完全明确，但对于炎症因子在骨质疏松中发挥的作用已达成共识，所以积极控制炎症反应可以延缓骨质疏松的进展。控制炎症需要合理用药，欧洲抗风湿病联盟(EULAR)于年提出在RA治疗初期，可采用低剂量GC联合一种或多种改善病情用抗风湿药(DMARD)的治疗方案，最长可持续治疗6个月，患者临床状况出现好转后逐渐减少GC的用量。高泉等研究表明，对RA患者而言，短时间（12w）小剂量GC（5～15mg/d口服）联合免疫抑制剂治疗，与单用免疫抑制剂相比可以有效地控制疾病的炎症反应，改善患者的关节症状，且无明显药物不良反应甚至起到保护骨质的作用。王敬亚实验表明，小剂量甲泼尼龙规律减量联合羟氯喹、甲氨蝶呤可迅速缓解RA患者的症状及降低炎症指标，从而减少骨质疏松的发生率。
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骨质疏松的治疗
针对骨质疏松症的基本治疗措施包括：①调节生活方式：如进食富含钙、蛋白质的饮食，进行适当户外运动和日照；②适量的补充钙剂和维生素D。如果上述基本治疗措施不能缓解骨质疏松临床症状，那么则需要考虑进行抗骨质疏松药物治疗。目前，骨质疏松的推荐治疗方案是一种骨吸收抑制药＋钙剂＋维生素Ｄ。抗骨质疏松的主流药物包括双膦酸盐类（阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠等）、雌激素、选择性雌激素受体调节剂（雷洛昔芬）等。现阶段临床上治疗骨质疏松的一线用药是双膦酸盐类如阿伦膦酸钠、唑来膦酸钠等，也是抗骨质疏松的代表药物。Reid等研究发现只输注1次唑来膦酸钠的骨质疏松患者，3年后髋部骨密度可提高3.8%，而连续3年输注3次的骨质疏松患者髋部骨密度可提高62%，提示长期规律应用抗骨质疏松药物可有效提高骨密度，防止骨质疏松。钙剂与维生素D是保证骨健康的基本补充剂，适量的补钙可减缓骨丢失，减少骨质疏松发生率。钙剂应与维生素D同时补充，以促进肠钙吸收。Hoes等指出对于RA并发骨质疏松的患者应注重钙剂和维生素D的补充，减少骨质疏松发生概率。董红宇等调查分析发现，RA患者外周血维生素D水平较正常人群偏低，建议对RA患者在早期确诊阶段就应该积极补充维生素D。
随着对骨质疏松发病机制的深入研究，近年来陆续发现了调节骨代谢的一些通路及信号，一些新药被临床试验证明可有效改善骨量，为抗骨质疏松的药物治疗提供了新选择。破骨细胞形成关键信号因子的单克隆抗体(Denosumab)，目前是已在欧美获批的靶向RANKL抑制剂类药物，已有专家将其列为抗骨质疏松的一线用药。国外有研究表明Denosumab每半年皮下注射60mg与每周口服1次阿仑膦酸钠70mg相比，Denosumab更能增加BMD。Wnt信号通路抑制剂抗体（硬化蛋白抗体和DKK-1抗体）作为促进骨形成的骨质疏松治疗的一个新的治疗靶点，目前是治疗骨质疏松的研究热点。Padhi等开展的临床试验中，给予72名正常健康男性和绝经后妇女注射单剂量硬化蛋白抗体，骨形成标志物水平明显增加，BMD增加。同样有研究利用人抗体DKK-1的免疫球蛋白PF-进行了小鼠体内和体外实验，结果表明可诱导新骨形成。硝酸酯类药物临床主要用于治疗冠心病，但在研究中发现可用于骨质疏松治疗。Jamal等对名绝经后妇女进行了硝酸酯类药物为期2年的治疗，测受试者的腰椎、髋关节及股骨颈BMD较安慰剂组增加了大约7%。
传统治疗方案相对单一，运用中西医结合治疗的临床效果显著，可达到标本兼治的效果。许多中药都存在具有雌激素样作用的化合物，发挥着抗骨质疏松的作用。据实验报道淫羊藿、补骨脂、牛膝及骨碎补都可以抗骨质疏松。左归丸可以治疗女性肾阴虚型骨质疏松症，由黄芪、淫羊藿、肉苁蓉、当归、丹参、补骨脂等组成的中药骨康，能治疗肾阳虚型骨质疏松。西药也可以与中药联合使用，如采用骨化三醇胶丸联合仙灵骨葆胶囊绝经后骨质疏松。
4、结语
RA并发骨质疏松的事实已经得到了流行病学方面的证实，但是其确切机制尚不十分明确，其中重要的一个环节就是在RA患者活动期各种炎症因子如何激活RANKL造成骨质疏松。另外RA患者使用多少剂量GC及使用其时间的长短会导致骨质疏松，希望通过对这两面的深入研究，加强对RA并发骨质疏松的认识，从而对其加以合理的预防和治疗。
在治疗方面，RA患者原发骨质疏松需要同步治疗，同时在早期治疗RA的同时给予传统的抗骨质疏松的药物积极预防继发骨质疏松，可有效改善患者的预后情况。骨细胞分子生物学研究在不断深入，需要进一步开发治疗骨质疏松的新型药物。中药在预防治疗RA患者并发骨质疏松中有一定的效果，对于西医抗骨质疏松治疗联合中药治疗骨质疏松方案的疗效还需进一步深入研究，为临床RA并发骨质疏松的治疗开辟新思路。
作者：徐慧敏，黄传兵。原文发表在《中国骨质疏松杂志》年第12期。欢迎分享，原文转发应保留作者姓名，注明出处。其他中科白癜风看皮肤病更专业普通治疗白癜风需要多少钱
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