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作者：阮光峰，朱兆华，韩卫雨，丁长海
临床研究是按照严格的设计、测量和评价的方法学探讨疾病病因、诊断、治疗和预后的规律的科学研究活动，其可使临床医学得到不断地发展和进步。中国具有丰富的病人资源，使我国的临床研究有着天然的优势，然而目前国内的临床研究仍存在较多问题，需要进一步提高临床研究水平。本文以骨关节炎（Osteoarthritis,OA）研究为例浅谈临床研究的设计和方法。
1.临床研究分类
临床研究分为观察性研究和试验性研究两大类，其中观察性研究又包括横断面研究（Cross-sectionalstudy）、病例对照研究（Casecontrolstudy）和队列研究（Cohortstudy）等，而试验性研究则包括随机对照试验（Randomizedcontrolledtrials,RCT）等。
1.1横断面研究
横断面研究是在特定的时间内研究特定范围的人群中疾病或健康状况的分布，并描述有关因素与疾病或健康状况关系的一种流行病学研究方法。横断面研究具有以下优点：简单、方便、成本低；能计算患病率(Prevalence)；能同时测定多种危险因素和多种结果；无失访；能产生假设。但由于横断面研究对危险因素和结局的数据收集在同一时间点，二者之间缺乏时间先后顺序，故无法确定二者间的因果关系；对过去暴露因素的评估容易产生回忆偏倚。
一项年3月至8月间在澳大利亚塔斯马尼亚南部进行的横断面研究随机选取了名年龄在50至79岁间的老年人作为研究对象，研究老年人群中瘦素、身体成分、性别及膝关节软骨体积/缺损间的关系。其研究结果发现血清中瘦素水平与总软骨体积呈负相关，与软骨缺损的发生率无显著相关性；身体质量指数（BodyMassIndex,BMI）与总软骨体积呈负相关，校正瘦素后二者间的相关性消失，而BMI与软骨缺损的发生率呈正相关，校正瘦素后二者间相关性不变；两性间总软骨体积的差异在校正了瘦素后显著降低。以上结果提示肥胖及女性性别相关的软骨体积减少与瘦素相关，老年人群中软骨体积受到瘦素的调节；而肥胖相关的软骨缺损则更可能与非代谢因素相关。其主要局限性是由于其是横断面研究，没用时间先后顺序，因此无法判断可能的因果关系。
1.2病例对照研究
病例对照研究是比较患某病者与未患某病但具有可比性的对照者暴露于某可能危险因素的差异，推断这些因素是否与该病存在关联及关联程度大小的一种研究。病例对照研究能节省人力物力，可较快得出结论；适合于罕见疾病的研究；可同时研究多个因素与疾病发生的关联。然而其不适于研究人群中暴露率很低的因素；无法计算发病率；难以判断暴露因素与疾病的先后顺序，因此不能确证因果关系；容易产生选择偏倚和回忆偏倚；选择的对照者不一定能代表患者所在的正常人群。
在澳大利亚塔斯马尼亚南部完成的病例对照研究以年至年间因原发性膝OA医院行膝关节置换患者的子女为病例组，以随机选取的无膝骨关节炎个人及家族史且与病例性别和年龄匹配的个体作为对照组，研究遗传因素对膝OA的影响。经研究发现病例组较对照组有较高的BMI、较弱的下肢肌力、较高的膝痛发生率及较大的内侧胫骨表面面积，提示遗传因素可能影响膝OA的上述因素。其主要局限性也是无法判断可能的因果关系。
1.3队列研究
队列研究是将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度的不同分为不同的组，追踪观察各组结局发生的情况，比较结局发生率的差异，从而判定这些因素与该结局之间有无时间先后关联及关联程度的一种观察性研究方法。根据暴露因素是现时还是发生在过去又可将队列研究分为前瞻性队列研究和回顾性队列研究。队列研究一般不存在回忆偏倚；能计算发病率(Incidence)；可揭示暴露与疾病间的时间先后顺序从而提示因果关系；有助于了解疾病的自然病史；可分析一种暴露和多种疾病间的关系。但队列研究耗费的人力、物力和时间较多；容易产生失访偏倚；不适于发病率低疾病的病因研究。
在一项针对老年人群（50-80岁）的前瞻性队列研究中，Han等测量了基线时髌骨下脂肪垫信号强度的改变及基线和2.6年后随访时的软骨体积、软骨缺损、骨髓病变、膝痛等指标，发现基线时髌骨下脂肪垫信号强度改变与上/下楼时膝痛的增加及胫骨股骨的软骨缺损和骨髓病变的增加呈正相关，与外侧胫骨软骨体积体积的损失呈正相关，提示髌骨下脂肪垫信号强度的改变可能作为膝OA的重要影像学标志。
巢式病例对照研究(Nestedcase-controlstudy)是在队列研究的基础上设计的病例对照研究，结合了队列研究和病例对照研究的优点，在骨关节炎研究领域已逐渐推广。其病例和对照来自同一队列，选择偏倚小；暴露资料在疾病前收集，具有时间先后顺序，因此因果关系清楚，且暴露回忆偏倚小，资料可靠；统计效率和检验效率高于病例对照研究，且可计算发病率。巢式病例对照研究结合了病例-对照研究和队列研究的优点。
Atukorala等完成了一项巢式病例对照研究以研究滑膜炎是否先于放射学膝OA的发生。该研究的研究对象选自于一项多中心的前瞻性队列研究—骨关节炎起始（OsteoarthritisInitiative，OAI）研究。研究者选取了基线水平KellgrenLawrence分级为0的膝关节，对其进行4年的随访研究，将随访时KellgrenLawrence分级≥2膝关节作为病例，将与病例性别、年龄、对侧膝关节情况相匹配且随访4年内没有发生放射学OA的膝关节作为对照。分析P0（病例膝关节放射学OA发生时）、P-1（病例膝关节放射学OA发生一年前）和基线时病例及对照关节的渗液性滑膜炎和Hoffa滑膜炎的发生情况。发现病例组较对照组间在基线时、P-1及P0时渗液性滑膜炎的比值比（Oddsratio,OR）分别为1.56、3.23和4.7，Hoffa滑膜炎的比值比为1.80、2.47和2.40，表明渗液性滑膜炎和Hoffa滑膜炎可预测放射学OA的发生。
1.4随机对照试验
随机对照试验是采用随机分配的方法，将合格的研究对象随机分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件或环境中，同步地进行研究和观察试验的效应，并用客观的指标对试验结果进行科学的测量和评价。随机对照试验采用的随机化方法防止了选择性偏倚；两组间具有较好的可比性；显著性检验合理且统计方法简单。但其可能存在伦理问题；病人由纳入标准和排除标准选择，代表性较差。
在一项多中心的随机对照试验中，研究者募集了符合相关纳入及排除标准的有症状性膝骨关节炎患者作为志愿者，依据电脑生成的随机数字将志愿者按1:1比例分配至维生素D组和安慰剂组，两组分别每月服用一次1.25mg(IU)的维生素D3和相同外观的安慰剂，共24个月。分别评估了患者基线及24个月内的膝痛（WOMAC疼痛量表）、软骨体积、软骨缺损及骨髓病变等指标，未发现两组间的WOMAC疼痛积分变化、软骨体积变化、软骨缺损变化及骨髓病变变化有显著的统计学差异。以上结果不支持维生素D的补充可保护OA患者软骨缺损及改善WOMAC膝痛的假说。但该研究post-hoc分析显示维生素D组的视觉模拟量表膝痛评分、WOMAC功能和WOMAC总分的改善较安慰剂组更为显著。因此，维生素D补充对膝骨关节炎的疗效需要进一步研究。
2.因果关系判断
临床研究中，判断具有相关性的暴露和疾病是否为因果关系十分重要。首先，需排除选择或测量偏倚、混杂因素及偶然因素导致的相关性，这就要求我们在设计、实施临床研究和分析研究结果时尽量减少偏倚、控制混杂因素，同时计算合适的样本量以减少偶然因素。然后可以根据BradfordHill准则判断是否为因果关系。BradfordHill准则共七条，即时间先后顺序，暴露是否先于疾病；合理性，假设的因果关系是否符合其他生物学证据；一致性，结果是否与其他类似的研究一致；相关性强度，其由相对危险度衡量，相关性强度越高，因果关系可能性越大；量效关系，疾病的风险是否随着暴露程度的增加而增加；特异性，某一暴露是否只增加某一疾病的风险，然而缺乏特异性不能排除暴露和疾病间的因果关系；可逆性，去除暴露是否可减少疾病的风险。在上述几种临床研究中，随机对照试验验证因果关系的效能最强，其次为队列研究。病例对照研究和横断面研究不能验证因果关系。
3.总结
横断面研究、病例对照研究、队列研究及随机对照试验均是较为常见的临床研究方法，各种研究方法均有自己的优势和不足，需要研究者根据研究特点和目的的不同选择合适的研究方法，进而设计出较高水平的研究方案，为临床疾病的预防和治疗提供更多有价值的理论依据。只有队列研究及随机对照试验才有可能验证因果关系，因此建议多设计队列研究和随机对照试验，来研究疾病的发病机制和治疗手段。
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