本文原载于《中华骨科杂志》年第1期
骨关节炎（osteoarthritis,OA）是中老年人常见的一种慢性关节炎。在骨关节炎晚期，形成的骨赘可引起关节功能障碍和关节疼痛，影响患者的正常生活，并给社会带来巨大的经济负担[1,2,3]。目前，对OA的预防和治疗均十分有限，主要是对症治疗（如缓解关节疼痛）和手术治疗（如术中骨赘清除或晚期行关节置换术）；尚没有真正可以预防和治愈骨赘的有效方法。
目前，研究表明骨赘的组织构成包括骨组织、软骨和结缔组织，而骨赘的形成主要起源于间质干细胞，其形成的诱导因素主要是关节生物力学因素、关节内生化因素以及两者的共同作用，同时有多种信号通路和细胞因子参与调控骨赘形成。然而现有的研究仍仅着重于骨赘的临床特征、组织学及关节生物力学改变的研究，而对骨赘形成的细胞及分子学研究并不深入，对骨赘形成的确切机制仍不清楚。因此，对骨赘在细胞及分子水平的深入研究将加深对骨赘形成机制的认识，为全面认识OA的病理变化奠定基础，更为OA的预防与治疗提供新的思路与方法。
本文以"骨关节炎"、"骨赘"、"转化生长因子"、"软骨退化"、"滑膜炎"、"osteoarthritis"、"osteophyte"、"transforminggrowthfactorβ"、"endochondralossification"、"hedgehog"、"mesenchyamlstemcells"等为关键词，在CNKI、维普、万方、Pubmed、Springer等数据库中进行检索，重点筛选与骨赘相关的文献。
纳入标准：①骨赘临床症状的相关文献；②骨赘组织结构及形成过程的相关文献；③骨赘形成的分子机制的新理念、新观点。排除标准：①无法获取全文的文献；②中、英文以外语言的文献；③质量较低、证据等级不高的文献；④非重点研究骨赘的文献；共检索到篇文献，依据纳入及排除标准，排除篇文献，重点阅读其中的61篇文献（图1）。
图1
文献选择流程图
本文旨在对OA中骨赘组织结构、形成的诱导因素以及分子机制的研究进展进行综述，以阐明OA中骨赘的结构及形成过程，探讨可能的分子机制，加深对骨赘形成的认识，为进一步研究骨赘提供启示和线索。
一、骨赘的临床特征及意义
骨赘的形成参与了OA的发展过程[4]，尤其是在疾病的晚期，形成骨赘成为OA特征性的病理表现[5]，其在影像学上的特征可以作为OA的诊断标准之一，主要表现为在关节边缘呈唇样向外突出的骨质增生[6,7,8]。
骨赘引起的许多临床症状在一定程度上影响患者的正常生活[9]，其主要原因是骨赘压迫神经导致关节活动障碍及压迫周围器官引起疼痛及活动受限。如肱骨头大结节骨赘引起冈上肌肌腱损伤，胫骨内侧髁骨赘引起膝关节疼痛[10]，腰椎骨赘引起腰痛和腹痛[11]，颈椎骨赘压迫食管和气管引起吞咽困难[12]和呼吸困难[13,14]等。
虽然一方面骨赘形成给机体带来了各种症状，但是另一方面骨赘的形成具有稳定关节生物力学的作用[15,16,17]。在OA中，随着关节软骨被逐渐降解，其在关节间所起到的缓冲压力的特性被削弱，这使得关节间承受的压力逐渐增加，而位于关节边缘的骨赘增加了关节间接触面积[17]，分散了关节间的压力。因此，骨赘对于维持关节稳定性进而缓解软骨降解具有重要意义[16,18]。Al-Rawahi等[19]对11例存在骨赘的胸腰椎标本行生物力学测试，通过施加外力检测脊柱抗压和抗前屈、后伸、左右弯曲的力学特性，然后切除骨赘重复测试，结果发现切除骨赘后胸腰椎的上述力学抗性均下降，说明骨赘在维持关节间生物力学稳定性中发挥了作用。
二、骨赘的组织结构及形成过程
成熟的骨赘是一种由纤维软骨包裹的外生性骨组织，常位于关节边缘。在组织构成上骨赘主要由骨组织、软骨和结缔组织构成[20]，其组织成分随骨赘形成阶段的不同而发生变化：在早期，骨赘内只有软骨及结缔组织，不含有骨组织；到中早期，除含有软骨及结缔组织外，骨组织比例逐渐增加，但一般20%；到中晚期，骨组织比例20%，结缔组织比例10%；而在成熟骨赘中，骨组织比例20%，结缔组织比例10%[21]。随着骨赘的成熟，骨性骨赘表面最终形成一层成纤维样组织。
研究表明骨赘起源于间质干细胞[22]。Vadalà等[23]向椎间盘内注射间质干细胞以治疗椎间盘退化，但由于间质干细胞外漏至关节边缘而引起关节边缘骨赘的形成。Li等[24]通过改良注入方式，以高分子材料作为载体将间质干细胞注入椎间盘，以避免外漏，结果发现与未使用载体的对照组相比，实验组关节边缘骨赘形成减少。
在组织病理学上，骨赘的形成与软骨内成骨的过程非常相似。首先关节边缘骨膜中的间质干细胞趋化聚集，不断分化为软骨细胞，随后中央的软骨细胞迅速增殖形成软骨性骨赘，最后成熟的软骨细胞肥大凋亡，被成骨细胞和破骨细胞侵占，最终矿化成骨，形成成熟的骨性骨赘[5,25]。周君等[26]通过断裂小鼠的前十字韧带构建OA模型，2周后发现了软骨性骨赘形成，8周后发现了骨性骨赘在关节边缘形成，说明骨赘的形成需经历软骨过程才能形成成熟的骨质。而Singh等[22]分别获取骨赘和骨髓来源的成熟间质干细胞，通过比较这两种不同来源间质干细胞的凋亡、端粒酶活性以及成骨分化能力等，发现骨赘来源的间质干细胞表现出与骨髓来源的间质干细胞类似的成骨能力。因此，有学者认为骨赘的这种成骨能力使其拥有成为植骨材料的潜能[27,28]。
三、骨赘形成的促进因素
骨赘形成的促进因素主要包括力学因素、生化因素以及它们的共同作用。
（一）力学因素
软骨的退行性变作为OA的一个特征性病理变化[29,30]，其引起的关节力学失衡将促进骨赘的形成。软骨的退行性变主要表现为关节软骨表面光滑度下降，软骨厚度变薄，关节软骨失去原有生物力学特性，关节失衡，关节边缘非承重区受力不断增加[31]，反复刺激关节边缘骨膜，最终导致关节边缘骨赘形成。He和Xinghua[15]运用量化骨重建理论模拟骨赘形成的过程，发现椎间盘变性降解引起应力环境的改变导致了骨赘的形成，这种变化是机体对关节力学失衡的一种适应性反应。
此外，韧带损伤作为OA形成的一个危险因素，其引起的关节力学失衡也将促进骨赘的形成[18,25]。Hsia等[18]通过非侵入方式断裂小鼠前十字韧带来构建外伤性OA模型，2周后发现韧带损伤的关节内有软骨性骨赘形成，而在8周时有骨性骨赘形成。
关于力学因素促进骨赘形成的机制，目前较为一致的理解是：维持关节力学平衡的重要结构发生退化或损伤使得关节失衡，引起关节内局部受到反复的力学刺激，从而促进关节边缘骨赘形成。这种机制也在骨赘动物模型的构建中得以证实和运用[32]。研究者通过手术破坏关节内侧半月板或内侧副韧带，构建半月板失衡模型，诱导骨赘形成[33,34,35]，也有研究者通过切断十字韧带来诱导骨赘形成，构建模型[31,36]，还有研究者向关节腔内注射木瓜蛋白酶降解软骨，引起关节失衡，从而促进骨赘形成[34]。以上均是构建OA或骨赘动物模型的常用方法[30]。
（二）生化因素
除力学因素外，生化因素可引起关节微环境的变化，从而促进骨赘形成。
软骨退行性变主要由软骨细胞的代谢失调引起[29,37]，主要表现为合成代谢与分解代谢相关细胞因子的失调，而这些细胞因子的失调引起的关节内微环境的变化将促进骨赘形成。在软骨退变过程中，软骨细胞表达修复相关的细胞因子，如骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticproteins,BMPs），增加将促进骨赘的形成[38]。BlaneyDavidson等[38]构建软骨特异性表达骨形态发生蛋白-2的转基因小鼠，以此小鼠为对象制作OA模型并设立健康对照组，发现与健康组相比OA组形成了严重的骨赘，说明软骨特异性表达的BMP-2将促进关节边缘骨赘形成。
另外，滑膜炎引起的关节内微环境的改变也会促进骨赘形成。Schelbergen等[35]为研究滑膜中巨噬细胞表达的S蛋白A9(SproteinA9,SA9）与骨赘形成的关系，通过敲除小鼠中SA9基因，并在基因敲除小鼠上建立骨关炎模型后，发现虽然滑膜炎依然存在，但是骨赘的形成明显受到抑制。此外，滑膜分泌的基底膜聚糖也可以促进骨赘的形成，敲除基底膜聚糖相关基因后，骨赘形成也受到抑制[39]。
研究者也利用生化因素促进骨赘形成的观点来建立骨赘模型，如利用转化生长因子-β（transforminggrowthfactorβ,TGF-β）超家族在骨赘诱导中的作用，向关节腔中注射TGF-β或BMPs后引起骨赘的形成[39,40,41]。vanBeuningen等[41]通过向关节腔多次注射ngTGF-β1和BMP-2后，发现有软骨性骨赘的形成，但是两者诱导的骨赘在位置上不同，TGF-β1诱导的骨赘位于关节边缘的骨膜处，而BMP-2诱导的骨赘位于生长板与关节腔的交界处。
（三）力学与生化因素共同作用
在关节退变过程中，力学因素和生化因素常同时存在，两种因素共同作用可促进骨赘形成（图2）。软骨退变及韧带损伤引起的关节力学失衡，导致非承重区关节软骨、滑膜以及关节边缘骨膜受到过度的力学刺激，引起细胞所表达细胞因子变化，这将作为生化因素诱导关节边缘骨赘的形成，增加关节面积。因此，骨赘的形成可能是机体反应性的为了平衡关节生物力学而产生的生理性反应[42]。Levillain等[31]通过切断十字韧带方法来构建OA模型，6周后OA组关节失衡，半月板的各种生物力学参数下降，然后取OA组半月板，并与正常半月板对比，发现OA组软骨基质中的重要成分——蛋白聚糖合成量增加，尤其是在损伤区域，机械性刺激引起了软骨细胞代谢的改变。力学因素的变化引起细胞代谢的改变，导致细胞所表达的细胞因子变化，从而使整个关节微环境发生改变，进而促进骨赘形成。
图2
骨赘形成的促进因素，包括力学因素、生化因素以及它们的共同参与。TGF-β为转化生长因子-β，BMP为骨形态发生蛋白
四、骨赘形成的分子机制
多种调控软骨内成骨的细胞因子在骨赘中有所表达，且骨赘模型中细胞因子的补充或抑制实验也表明，软骨内成骨相关的细胞因子在骨赘形成中发挥调控作用。
（一）骨赘形成与TGF-β超家族
研究表明，骨赘中有TGF-β超家族的表达，其中人骨赘中的TGF-β主要存在于骨赘的表层软骨中[43]；而鼠骨赘中也发现有TGF-β和磷酸化Smad蛋白的表达[38]，以及BMP-2在软骨性骨赘的肥大软骨中的表达[44]。
TGF-β超家族在软骨内成骨早期，即间质干细胞趋化聚集过程中起调控作用，而BMPs在软骨细胞后期肥大过程中起调控作用[45,46]。因此，OA关节微环境中的TGF-β超家族升高，可能通过类似于调控软骨内成骨的分子机制促进骨赘的形成，如TGF-β表达的增加促进骨膜中间质干细胞的趋化聚集以及BMPs表达的增加促进软骨性骨赘肥大化等。
在体内细胞因子补充实验中，向小鼠每个膝关节腔内注射60~ng的TGF-β，5天后软骨性骨赘将形成[47]。此外，运用腺病毒使TGF-β过表达后也能明显刺激骨赘的生成，且引起滑膜的纤维化增生[48]。除TGF-β外，也可以通过向关节腔内注射BMP-2或BMP-9诱导骨赘生成[49]。以上均证实TGF-β超家族对骨赘的形成有促进作用。Scharstuhl等[50]利用体内细胞因子抑制实验，在鼠的OA模型中通过抑制TGF-β的Ⅱ型受体来阻断TGF-β信号通路后发现，骨赘形成受到抑制。此外，运用腺病毒在OA模型关节腔中过表达Smad蛋白6、Smad蛋白7抑制TGF-β信号通路后发现，OA中骨赘形成也受到抑制[51]。但也有研究发现，单独抑制BMP-2未能阻止TGF-β诱导形成的骨赘或OA模型中的骨赘[24]。
进一步对骨赘位置的研究发现，TGF-β诱导形成的骨赘主要位于关节边缘，与BMPs诱导的骨赘相比更接近于OA状态下形成骨赘的位置[24]。TGF-β可能通过激发间质干细胞的趋化聚集，对骨赘的形成有定位和激发的作用，所以其诱导的骨赘更接近自然，而BMPs的调控作用可能主要在骨赘形成的后期（图3）。
图3
骨赘形成的细胞及分子机制示意图，骨赘的形成经历间质干细胞聚集、软骨分化、肥大软骨分化及成骨、破骨细胞和血管的长入，最终形成骨性骨赘，期间TGF-β超家族及Hedgehog信号通路参与骨赘的形成。PTHrP为甲状旁腺素相关肽，Ihh为印度豪猪蛋白，TGF-β为转化生长因子-β，BMP为骨形态发生蛋白
最近发现转化生长因子βⅠ型受体（transforminggrowthfactorβtypeIreceptor，TβRI）与OA的发生相关[37,52]。TβRI可分为两种亚型，即ALK-1和ALK-5。ALK-1主要传导BMPs的信号，在软骨中将促进软骨细胞的肥大并加快软骨基质的降解；而ALK-5主要传导TGF-β的信号，在软骨中将促进软骨细胞的合成代谢[37,53]。研究发现随着年龄的增加，ALK-1/ALK-5比例上调，而这种变化将引起软骨细胞代谢的变化，即从软骨合成作用转换到软骨降解作用[37,52]。这种受体比例的失调，可能也会参与到骨赘的生成中[37]。早期ALK-1介导合成代谢时，可能介导TGF-β参与早期间质干细胞的聚集和骨赘中的软骨合成；而晚期表达的BMPs可能通过ALK-5参与到骨赘中软骨细胞的后期分化，如促进软骨细胞肥大，推进骨赘的形成。这为提供特异性抑制骨赘的形成提供了研究方向。
（二）骨赘形成与Hedgehog信号通路
Hedgehog信号通路具有调控软骨内成骨的作用。Hedgehog信号通路中的印度豪猪蛋白（indianhedgehog，Ihh）与甲状旁腺素相关肽（parathyroidhormonerelatedpeptide，PTHrP）构成的负反馈环共同调控软骨内成骨中软骨细胞肥大的过程。Ihh主要由前肥大软骨细胞表达，可以促进软骨细胞肥大，同时Ihh又通过Hedgehog信号通路引起周围软骨膜表达PTHrP，而PTHrP可负反馈抑制软骨细胞的肥大。然而，随着原位置中软骨细胞肥大的成熟，由前肥大软骨细胞表达的Ihh逐渐降低，此负反馈抑制作用也逐渐减弱[54,55,56]。这种负反馈可以调节生长板发育的速度，使骨骼处于正常的生长速度[57]。
Hedgehog信号通路主要是通过调控软骨性骨赘的肥大来调节骨赘的形成。Ruiz-Heiland等[58]在小鼠OA模型中，通过抑制Smo蛋白（Hedgehog通路中的关键因子）阻断Hedge-hog通路后，发现骨赘的形成受到抑制，同时软骨细胞的肥大以及Ⅹ型胶原蛋白表达也受到抑制，但是OA的其他临床表现、组织病理变化和整体的骨量并未受到影响[59]。同时，研究发现在软骨性骨赘中有PTHrP以及甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）受体[60]的表达，其与Ihh构成负反馈环，并可能参与到骨赘中软骨细胞肥大的调控过程中，对骨赘形成的速度调控有重要作用，且通过阻断Hedgehog通路抑制关节软骨细胞的肥大，从而缓解基质金属蛋白酶的分泌，进而缓解软骨退行性变。因此，Ihh可能是一个综合性治疗OA重要的靶点，既可以减缓软骨降解，又可以抑制骨赘的形成，但具体分子机制有待进一步研究（图2）。
（三）骨赘形成与其他细胞因子
上述研究发现多种信号通路和多个分子参与调控骨赘的形成。而在骨赘的形成过程中除转化生长因子超家族以及Hedgehog信号通路在骨赘表达外，还发现有胰岛素样生长因子1及其受体、纤维母细胞生长因子受体3、PTHrP以及PTH受体在软骨性骨赘中有表达[60,61]，而它们调控骨赘形成的机制有待进一步研究。
综上所述，骨赘的形成起源于间质干细胞，其在组织学上由骨、软骨及结缔组织构成，主要由力学因素和生化因素诱导形成，并有多个信号通路及分子参与调控骨赘的形成，但对骨赘形成的确切机制仍有待深入研究，以加深对OA形成过程中病理变化的认识，为找到新的治疗靶点提供思路与方法。
“参考文献略”
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