骨关节炎是以关节软骨变形、受损、软骨下骨硬化、关节边缘和软骨下骨反应性增生及骨赘形成为主要病理改变的慢性关节疾病。其发病机制是由于机械性和生物性因素的共同作用，破坏了关节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨正常合成与降解耦联的结果。低强度脉冲超声（LlPUS）作为物理治疗方法的一种，已广泛应用于治疗骨折、骨不连等骨科疾病。近年来越来越多的学者应用LIPUS治疗骨关节炎，并取得了一定的疗效。
LIPUS及其作用机制
LlPUS治疗是指利用输出强度小于0.1W/cm2的脉冲超声作用于人体病变部位，影响细胞的物质代谢过程，加速代谢产物的排出，改善细胞缺血、缺氧状态，改善组织的营养，提高细胞组织的再生能力，从而达到治疗疾病的目的。目前公认的超声波治疗作用机制有机械效应、热效应及空化效应。
LlPUS治疗骨关节炎的实验研究
LlPUS对软骨细胞的影响
关节软骨主要成分是软骨细胞和基质。骨关节炎发病时，关节软骨发生退行性改变，使软骨细胞的凋亡率增高。研究发现，利用LIPUS可促进软骨细胞增殖，降低软骨细胞的凋亡率。Korstjens等对取自骨关节炎患者关节软骨的软骨细胞采用30W/cm2、20min/d的LIPUS进行体外刺激，结果显示软骨细胞数目增加，表明LIPUS对软骨细胞进行体外刺激可促进其增殖。Irrechukwu等使用LIPUS治疗工程化软骨5周，并使用MRI测量其生长状况，结果显示LIPUS能有效促进工程化软骨的生长，为临床使用组织工程软骨修复关节软骨损伤提供了新方法。
LlPUS对Ⅱ型胶原蛋白的影响
Ⅱ型胶原蛋白是构成关节软骨基质的主要结构成分，占胶原总量约90%，胶原纤维在关节软骨内相互教程形成纤维网状结构，有较强的耐磨能力，并具有抵抗压力负荷的作用。骨关节炎发病时Ⅱ型胶原降解有明显增加，从软骨表层的细胞周围开始，逐渐向深层和远处发展，Ⅱ型胶原质和量的改变是骨关节炎发病的重要环节。
王小红等对兔骨关节炎模型行LIPUS治疗，超声强度为30W/cm2，15min/d，分别于治疗后2周、4周、8周处死实验动物，结果发现在相同时间点LIPUS治疗组软骨损伤程度较对照组轻，LIPUS治疗组Ⅱ型胶原表达高于对照组，差异有统计学意义。Naito等研究发现LIPUS能增加关节软骨中的Ⅱ型胶原蛋白的合成，其机制可能是通过激活软胶原相关mRNA的表达，从而在大鼠骨关节炎模型表现出软骨保护作用。
LlPUS对胶原酶的影响
在骨关节炎的病程发展过程中，软骨细胞合成的基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）也参与了骨关节炎软骨基质的降解过程。高活性的胶原酶MMP-13在正常组织中不表达，而在骨关节炎软骨细胞中有高度表达，并能激活胶原酶MMP-1，加速胶原的降解，胶原被破坏后，软骨细胞失去了胶原蛋白网的保护作用，其凋亡率进一步增加。
王小红等对兔骨关节炎模型行LIPUS治疗，结果发现LIPUS治疗组MMP-13表达低于对照组，差异有统计学意义。李雪萍观察4个LIPUS照射组，各照射组MMP-13含量均较对照组显著降低（P﹤0.05），其中40W/cm2组MMP-13含量最低（P﹤0.05），考虑LIPUS可能是通过抑制基质金属蛋白酶mRNA表达来保护关节软骨。也有研究表明LIPUS干预后软骨中MMP-13表达减少，Ⅱ型胶原降解减缓，可能与ERK1/2和p38信号传导通路受到抑制有关。
LlPUS对转化生长因子β的影响
转化生长因子β可刺激细胞外基质分泌，有拮抗炎症细胞因子的作用，可阻断胶原酶的释放，防止基质降解，从而在组织修复和调节关节炎的过程中起着重要作用。研究表明转化生长因子-β1在软骨诱导方面具有重要作用。Mukai等使用聚合软骨细胞培养系统分析LIPUS对软骨细胞的影响，结果显示在治疗后2h和12h，转化生长因子-β1mRNA的表达得到很大提高。
LlPUS对滑膜炎的影响
几乎所有骨关节炎患者的滑膜中均有局部或散在的炎症反应。学者证实LIPUS可明显减少动物关节炎模型中炎性细胞浸润到滑膜组织，显示出较强的抗炎作用。唐进等采用免疫组织化学方法观察兔关节软骨和滑膜水通道蛋白3的表达，结果显示各组兔关节软骨和滑膜水通道蛋白3的表达均有所增加，与对照组比较，实验组兔关节软骨和滑膜水通道蛋白3表达均明显降低（P﹤0.01），提示LIPUS可能是通过缓解滑膜炎症，从而缓解关节肿胀，延缓软骨和滑膜的退变，显示出软骨和滑膜保护作用。
LlPUS对病理改变的影响
骨性关节炎的主要病理组织学改变为软骨表层出现浅表溃疡，软骨中深层基质部分沿其胶原纤维走向撕裂，形成较多与表面垂直的裂隙，软骨厚度明显减少，潮线前移、紊乱，部分消失，钙化层增厚，血管自软骨下骨长入软骨钙化层或软骨深层。周崑等按照Hulth法制作实验性兔骨关节炎动物模型，术后2周开始LIPUS治疗，术后第4、8周取股骨内髁部位的关节软骨做病理切片，结合组织学和组织化学变化，并参考Mankin’s评分标准，结果发现随着观察时间的延长，LIPUS组和对照组的关节软骨退变程度逐渐加重，在同一观察时间，LIPUS组的关节软骨退变程度较对照组轻（P﹤0.05）。
LlPUS治疗骨关节炎的临床研究
近年来，超声已被广泛应用于临床治疗骨关节炎疾病，研究显示超声治疗能减少软组织炎症反应，增加组织的可扩展性，减轻关节肿痛，增加关节灵活性和减少炎症反应。杨鹏飞等将膝关节骨关节炎患者随机分为超声关节炎治疗仪治疗组（A组）和对照组（B组），独立样本t检验显示A、B组视觉模拟评分疗效指数和膝关节炎疼痛评分疗效指数比较差异有统计学意义（P=0.）。
唐进等将膝关节骨关节炎患者例随机分为低频脉冲超声加口服塞来昔布胶囊治疗组（A组）、单纯低频脉冲超声治疗组（B组）和口服药物塞来昔布胶囊组（C组），治疗8周后，检测视觉模拟评分疗效指数和膝关节炎疼痛评分疗效指数，结果显示三组间差异均有统计学意义（P﹤0.05）；对于治疗前后白介素-1、胶原酶MMP-9的变化量，A组各项观察指标均有明显改善，与B、C组比较差异有统计学意义（P﹤0.01），B、C组比较差异亦有统计学意义（P﹤0.05），表明低频超声结合口服塞来昔布胶囊治疗骨关节炎具有明显的疗效，且疗效优于单用口服药物和单纯低频超声治疗，提示二者可能有协同作用。
Tascioglu等研究超声治疗膝关节骨关节炎的短期疗效，结果显示脉冲超声组VAS评分和骨关节炎评分较安慰剂组显著提高，表明在短期内脉冲超声疗法对于膝骨关节炎患者是一种安全和有效的治疗方式。
超声治疗在一定的治疗剂量范围内，且按正规操作时，对人体安全无害。偶尔发生的个别不良反应或是由于滥用超声，例如剂量过大，时间过长，疗程过久等；或是患者机体的过敏因素所造成的。Kocaoglu等研究发现对于有金属内固定的患者来说，应用超声治疗是安全可行的。
小结
LIPUS是一种新兴的无创伤、操作方便、费用低廉、疗效确切、并发症少的治疗方法，可治疗骨折、骨不愈合、骨质疏松，并能够促进骨髓间充质干细胞及软骨细胞的增殖，在组织工程方面具有广阔的前景。
近年来有大量关于LIPUS的实验研究涉及软骨细胞、Ⅱ型蛋白胶原、胶原酶、转化生长因子β、滑膜炎及病理改变等，临床研究也表明其具有一定的疗效。但应用LIPUS治疗尚存在以下问题：①如何科学地选择LIPUS相关治疗参数；②如何配合其他治疗手段一起协同治疗骨关节炎；③远期临床疗效及其安全性还需要进一步研究。随着人们对骨关节炎疾病的研究深入以及对上述等问题的逐步解决，LIPUS治疗骨关节炎将具有更大的发展前景。
南京中医药大学骨伤研究所成吉华
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