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骨质疏松症和骨关节炎发病初期症状较轻，常被人忽视。但以这两种疾病为代表的骨关节退行性疾病不仅是“老年人杀手”，其发病对象还逐步呈现年轻化趋势，现已成为全球疼痛、残疾和社会卫生经济负担的主要来源之一。然而，这两种疾病的发病机制尚不十分清楚，也缺少切实安全有效的治疗方法，不少患者在治疗过程中还面临着药物副作用带来的不适与威胁。
为了啃下“硬骨头”，医院院长雷光华教授带领团队与南方医科大学、医院合作，历时15年，聚焦于骨关节炎和骨质疏松症的发病机制、药物治疗和手术治疗的研究，取得的关键成果被写入35部国际国内诊疗指南。近日，他们的科研项目“骨关节退行性疾病治疗策略与关键技术创新和应用”获得年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。
01
构建自然人群队列
强化研究基础
从年开始，每到隆冬，一支由20人组成的调研队伍就背着大量医疗设备和物资，奔赴地处偏远山区的湖南省湘西土家族苗族自治州龙山县。“龙山县那时还是贫困县，当地居民多患有骨关节相关疾病，我们因此将自然人群队列的调研地点选在那里。”雷光华说。
“自然人群队列是明确疾病发生发展轨迹和危险因素的最佳研究类型，也是研究项目的基础支撑。”连续5年参与调研的李嘉添博士告诉记者，尽管国外已建立多项骨关节炎自然人群队列，但中国人骨关节炎的发病率与危险因素可能与欧美人群不同。近年来，虽然国内陆续也有了一些基于自然人群的高水平骨关节炎流行病学调查研究，但这些研究缺少对研究对象的影像学随访，无法调查骨关节炎的发病率和发病相关危险因素，也就无法指导早期预防和早期治疗。因此，经过两年多的筹备，该团队建立了这一稳定随访的自然人群队列。
寒冬腊月，交通不便，语言不通，调研队伍遭遇重重考验，可他们面临的更大挑战还是随访应答率。
“随访应答率是队列研究质量的生命线。”李嘉添说，研究对象都在50岁以上，随着研究年限延长、研究对象年龄增加，保证随访应答率的难度也越来越大。
一方面要保证研究质量，另一方面也要尽量减少给研究对象造成的麻烦。该如何做？李嘉添介绍，对于住得远的研究对象，调查队员都开车上门接送。有些老人要带小孩，抽不出时间，调查队员就帮老人带小孩。对有意愿参加体检、配合调查但行动不便的老人，调查队员也会搀扶甚至背着他们来到调查现场完成检查。
一年中有5个月为调研做准备，2个月实地调查，5个月整理数据。一年的随访调查完成后，下一年继续。这里俨然成了李嘉添和队员们的“第二故乡”。截至目前，该团队通过分层随机整群抽样共纳入50岁及以上研究对象名，并完成7次系统调查，全面开展了多关节体格检查和影像学检查，建成了完整生物样本资源库，且拥有世界范围内涉及关节数最多、临床信息和生物样本收集最全面的前瞻性、稳定随访自然人群队列。
基于这一队列研究，研究团队已经明确了肠道菌群失调与手骨关节炎和高尿酸血症的相关性，血镁、血硒与膝骨关节炎患病的相关性，并根据研究发现设计开展了系列基础研究，旨在探寻骨关节炎防治的新靶点，为相关新药研发提供理论依据。
02
药物治疗既要控制疼痛
也要避免毒性
“评价哪些药物是安全的，哪些药物适用于哪些患者，并指导临床医生正确科学地帮助患者选择药物，尽量减少药物相关不良并发症，乃至降低死亡率。”雷光华指出，研究项目的一个重点是探索骨关节炎和骨质疏松的药物治疗策略，要在控制疼痛的同时，尽量减少药物的副作用。
弱阿片受体激动剂——曲马多，曾被认为是治疗骨关节炎疼痛的传统阿片受体激动剂的潜在替代品，不仅被美国骨科医师学会指南推荐用来治疗症状性膝关节骨关节炎，也被美国风湿病学会指南有条件地推荐为膝关节骨关节炎患者的一线治疗药物。
“但是，我们通过5项连续倾向评分匹配的队列研究，来比较接受曲马多治疗与接受萘普生、双氯芬酸、塞来昔布、依托考昔4种药物治疗的患者的全因死亡率，结果发现，相比萘普生、双氯酚酸等其他常用非甾体抗炎药，曲马多治疗骨关节炎患者的全因死亡率提高了70%～%。因此，我们提出不宜将其作为一线镇痛药物使用。”雷光华说。
非甾体类抗炎药物的安全用药问题是全球
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